FIRE-4: Klärung von Fragen zur Therapie des kolorektalen Karzinoms
Die sogenannte FIRE-4-Studie soll klären helfen, wie eine optimale Erstlinientherapie beim metastasiertem kolorektalen Karzinom (mKRK) unter Verwendung gezielten Blockade des EGF-Rezeptors mit monoklonalen Antikörpern (Anti-EGFR/Cetuximab) aussehen könnte und ob eine neuerliche derartige Anti-EGFR-Therapie nach einer „Pause“ wieder greift. Zehn österreichische Zentren sind an der klinischen Untersuchung beteiligt, die mit Unterstützung von Merck-Serono durchgeführt wird.
In der breiten Öffentlichkeit werden klinische Studien vor allem mit Phase-III-Zulassungsstudien in Zusammenhang gebracht. Doch das ist ein inkomplettes Bild. Wichtige Fragen zur Langzeittherapie, Struktur und Sequenzen in der Behandlung onkologischer Erkrankungen, können oft erst lange nach der Erstzulassung eines Arzneimittels geklärt werden.
Ein gutes Beispiel dafür ist die derzeit laufende internationale FIRE-4-Studie mit 120 beteiligten Zentren, davon zehn in Österreich und unter Leitung durch Onkologen des Klinikums der Universität München (Medizinischer Klinik III): eine multizentrische, zwei-armige, randomisierte Phase-III-Untersuchung, die in zwei Teilen abläuft:
Einschluss von 450 Patienten mit metastasiertem kolorektalen Kazinom vor Start der Erstlinientherapie.
Einschluss von 230 Patienten vor Beginn einer Drittlinientherapie.
Die Fragestellungen: Ist eine Umstellung nach Erreichen eines optimalen Ansprechens durch eine Anti-EGFR-Therapie (Cetuximab) in Kombination Chemotherapie auf eine Erhaltungstherapie (Chemo-Therapie plus Antiangiogenese/Bevacizumab) in der Erstlinientherapie sinnvoll? Ist für die Patienten nach Erhaltungstherapie die neuerliche Behandlung mit Anti-EGFR-Medikation (Cetuximab) sinnvoll?
Derzeit ist mit einer Kombination von 5-FU, Oxaliplatin und Irinotecan eine mediane Gesamtüberlebenszeit bei mKRK-Patienten von 15 bis 22 Monaten erreichbar. Bei Tumoren vom RAS-Wildtyp kann eine zusätzliche Anti-EGFR-Therapie Überlebenszeiten von 30 und mehr Monaten bringen. Der Anti-Angiogenesehemmer Bevacizumab ist bei Patienten jeglichen RAS-Mutationsstatus einsetzbar. Ein Head-to-Head-Vergleich zeigte eine Überlegenheit der Anti-EGFR-Strategie.
FIRE-4 soll einen deutlichen Zuwachs in der Auswahl der wirksamsten Sequenz in der onkologischen Therapie des mKRK bringen. Im ersten Teil der Studie erhalten die Patienten entweder eine FOLFIRI-Kombinationstherapie plus Cetuximab oder bis zu zwölf Zyklen FOLFIRI plus Cetuximab und dann eine Erhaltungstherapie (FUFA/CAPE plus Bevacizumab).
Darauf folgt eine „Windowtherapie“ für alle Patienten (FOLFOX/XELOX plus Bevacizumab). Eine retrospektive Studie hat gezeigt, dass Patienten mit gutem Ansprechen auf eine Erstlinientherapie mit Cetuximab (komplette, partielle Remission oder stabile Erkrankung über mehr als sechs Monate hinweg) und späterer Resistenz nach einem „Window“ ohne Anti-EGFR-Therapie erneut ansprachen.
Deshalb wird im zweiten Teil der FIRE-4-Studie nach Randomisierung (230 Patienten) entweder eine Therapie nach Ermessen des Prüfarztes ohne Cetuximab oder eine Kombinations-Chemotherapie (FOLF)-IRI mit Cetuximab durchgeführt. Untersucht werden in jeder der drei Phasen das Überleben ohne Krankheitsprogression sowie das Gesamtüberleben in der dritten Phase (Teil 2 von FIRE-4).
Die FIRE-4 Studie wird damit zwei wichtige klinische Fragen in der Therapie-Sequenz des metastasierten kolorektalen Karzinoms beantworten:
1) Ist eine Re-Induktion von Anti-EGFR nach einer Anti-EGFR freien Therapiephase wirksam und der Anti-EGFR freien Standardtherapie überlegen?
2) Ist eine frühe Umstellung auf eine Erhaltungstherapie mit 5-FU und Bevacizumab nach einer erfolgreichen Induktionstherapie mit FOLFIRI plus Cetuximab sinnvoll in Bezug auf das progressionsfreie Überleben?
Die ersten Ergebnisse, was den ersten Teil der Studie betrifft (Erstlinientherapie) werden für das erste Quartal 2021 erwartet.
Wolfgang Wagner
