Vor fünf Jahren war die CAR-T-Zell-Therapie die erste innovative Therapie, die für Patientinnen und Patienten mit aggressiven Lymphomen und einer zuvor begrenzten therapeutischen Option einsetzbar war. Sie eröffnet neue Perspektiven für eine gezielte Immuntherapie maligner Erkrankungen. Im Rahmen eines PRAEVENIRE Gipfelgesprächs in Alpbach erörterten Expertinnen und Experten, was sich durch deren Überleitung in die Routineversorgung geändert hat, welches Verbesserungspotenzial es gibt und welche Lehren man daraus für die Einführung anderer innovativer Therapien ziehen kann.
Rainald Edel, MBA
Periskop-Redakteur
In Österreich ist die CAR-T-Zell-Therapie seit 2018 für Patientinnen und Patienten verfügbar. 2019 wurde das Austrian CAR-T Cell Network mit derzeit sechs großen Zelltherapiezentren gegründet. Das Ziel des Netzwerks ist eine Optimierung der Routineversorgung und ein Vorantreiben der Wissenschaft auf dem Gebiet der zellulären Therapien gegen maligne Erkrankungen. Patientinnen, Patienten, die für eine CAR-T-Zell-Therapie infrage kommen, haben bereits mindestens eine Therapielinie hinter sich und insgesamt eine eher ungünstige Prognose. Trotzdem profitiert ein wesentlicher Teil an Betroffenen von der CAR-T-Zell-Therapie und es scheint noch relevantes Verbesserungspotenzial zu geben. Mit zunehmender Erfolgsquote mit der Therapie steigen auch die Patientenzahlen. Die zwei Impulsvorträge von Univ.-Prof. Dr. Richard Greil (Salzburger Landeskliniken) und Univ.-Prof. Dr. Antonia Müller (AKH Wien) zeigten den gegenwärtigen Behandlungsstandard und wo aus Expertensicht noch Verbesserungspotenziale liegen.
Gefestigtes Therapieergebnis
„In Österreich sind nicht alle von der EMA zugelassenen kommerziellen CD-19-CAR-T- Produkte zugänglich“, schilderte Müller in ihrem Vortrag. Aus Sicht der Ärztinnen und Ärzte erfreulich ist, dass sich das aus den Studien bekannte Plateau bezüglich progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben nun auch im Behandlungsalltag zeigt. Im Langzeit-Follow-up der letzten fünf Jahre zeigt sich auch in den Real-World-Studien ein Gesamtüberleben von 35 bis 40 Prozent. Bei jenen Patientinnen und Patienten, die auf die Therapie angesprochen und eine Komplettremission erreicht haben, war das Ergebnis noch besser – hier liegt der Wert in einigen Studien bei über 60 Prozent. Studien zum Vergleich von CAR-T-Zell-Therapien mit dem Standard of Care im Sinne der autologen Transplantation bei Frührezidiven konnten eine Überlegenheit der CAR-T-Zell-Therapie zeigen. Nur ein Drittel der Patientinnen und Patienten in den positiven Studien sprachen auf Chemotherapie an, die restlichen zwei Drittel wurden zwar einer Chemotherapie zugeführt, konnten davon aber nicht profitieren. Die frühe Anwendung von CAR-T ist auch bei ungünstiger Prognose vorteilhafter als die späte Anwendung.
CAR-T-Zellen in der zweiten Therapielinie sind somit in den Standard of Care eingekehrt. „Aufgrund des Nebenwirkungsprofils von CAR-T-Zell-Behandlungen sollten wir darüber nachdenken, ob diese nicht bei knappen stationären Ressourcen ambulant verabreicht werden sollten und nur Hochrisikopatientinnen und -patienten hospitalisiert werden müssten. Medizinisch wäre dies möglich, auch andere Länder praktizieren das bereits“, erklärte Müller. Allerdings müsse man dafür die ambulante Versorgung ausbauen und bereitstellen. In Österreich ergäbe sich noch eine weitere Hürde, da teure Medikamente auf Grund der Vergütungssituation üblicherweise stationär gegeben werden. Vor dem Hintergrund des Personal- und Pflegenotstandes im stationären Bereich wäre die Verabreichung im ambulanten Setting daher dringend anzustreben.
Summa sumarum sind viele Produkte in vielen Indikationen verfügbar. Da immer mehr Patientinnen und Patienten CAR-T-Zell-Therapien erhalten, geht die Zahl der Stammzelltransplantationen zurück. Während die allogene Stammzelltherapie immer mehr ihre Rolle bei der Behandlung der meisten Lymphome und dem Multiplen Myelom verliert, wird die autologe Stammzelltherapie auch weiterhin für einige Krankheiten angewandt, allerdings in einer hinteren Therapielinie. Auch aufgrund der hohen Therapiekosten stellt sich die Frage, ob nicht eine dezentrale, patientennähere Produktion der CAR-T-Zellen in akademischen Zentren möglich wäre. Spanien hat diesbezüglich als erstes Land diesen Weg beschritten und mit großer Unterstützung nationaler und regulatorischer Kräfte in Barcelona ein solches Zentrum aufgebaut. „Es ist nicht unser Ziel, den industriellen Herstellern Konkurrenz zu machen, allerdings muss auch die Therapie finanzierbar bleiben“, betonte Müller.
Die CAR-T-Zellen in der zweiten Therapielinie sind in den Standard of Care eingekehrt.
Breiterer Einsatz wäre möglich
Einen Überblick über das „Arsenal“ der modernen Onkologie gab Richard Greil zu Beginn seines Vortrages. Wobei er betonte, dass alle Therapieoptionen sowohl einzeln als auch in Kombination verabreicht werden und teilweise auch in Konkurrenz. Auch im Bereich der Studien zeigt die Onkologie eine hohe Dynamik. So gab es im Jahr 2022 550 Studien mit CAR-T-Zellen im Bereich der Non-Hodgkin-Lymphome, zum Multiplen Myelom etwa 120 und zur chronisch lymphatischen Leukämie etwa 80 Studien. „In Zukunft besonders wichtig ist die sehr schwer zu behandelnde akute myeloische Leukämie (AML), da hier die Herausforderungen deutlich höher sind als bei den Lymphomen“, schilderte Greil. Demgegenüber laufen bei den bispezifischen monoklonalen Antikörpern nur 59 Studien zu den Non-Hodgkin Lymphomen und 13 zu chronisch lymphatischen Leukämien. Daneben gibt es eine Fülle an Studien zu den soliden Tumoren.
Bei den Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADC) zeigt sich eine kontinuierliche, intensive Entwicklung in den letzten 30 Jahren. Hier sei vor allem China die treibende Kraft, die den Entwicklungs- und Forschungsmarkt überrollen wird, so Greil. ADCs sind neben dem Einsatz bei hämatologischen Neoplasien vor allem im Bereich der soliden Tumore, wie dem Brustkrebs, aber auch des Bronchial- und des Blasenkarzinoms, eine wertvolle Therapieoption. Im Rahmen seines kurzen Therapieüberblicks ging Greil zuletzt noch auf die mRNA-Vaccine ein, die die individuellste Behandlungsform darstellen, da diese auf jeden Tumor speziell adaptiert werden.
Alle derzeit am Markt verfügbaren kommerziellen CAR-Ts sind von der zweiten Generation. Der „neuere“ Myelom CAR hat zwei Anti-BCMA-Bindungsdomänen im Vergleich zum „älteren“ Anti-BCMA-CAR. Die „Innovation“ ist somit eine alternative Struktur der Antigen-Bindungsdomäne. Wie eine aktuelle Vergleichsstudie zeigt, kann man mit dieser neuesten Form der CAR-T-Zell-Therapie auch Hochrisikopatientinnen und -patienten sehr erfolgreich behandeln. „Wir sind beim Multiplen Myelom mittlerweile angekommen, wo wir hinwollten. Wir hatten in der Vergangenheit einen extrem schlechten Zugang zu der neuesten Behandlungstechnologie und hätten bezüglich der Handelsware drei bis vier Jahre Wartezeit gehabt. Mittlerweile bekommen wir zumindest in zwei Zentren in Österreich diese Medikation in absehbarer Zeit auch für die Routineanwendung. Aber der wichtigste Punkt ist, dass wir im Rahmen von klinischen Studien das Medikament haben. Denn so lässt sich der optimale Behandlungsanspruch aufrechterhalten“, schilderte Greil. Anhand dreier Patientenbeispiele zeigte er, welche Möglichkeiten und Erfolge sich auch bei vordergründig schlechten Voraussetzungen mit einer CAR-T-Zell-Behandlung er- zielen lassen. Im Gegensatz zu den vorhergehenden Therapielinien konnte in den geschilderten Fällen eine komplette Remission erzielt werden. Das zeigt, dass der österreichische Algorithmus zur routinemäßigen Anwendung einer CAR-T-Zell-Therapie noch zu restriktiv ist. „Algorithmen, Guidelines etc. sind zwar eine gute Richtlinie, dürfen aber niemals regulatorisch aktiv werden“, warnte Greil. CAR-T-Zell-Behandlungen, aber auch alle anderen innovativen onkologischen Behandlungen, sieht Greil als typische Zentrumsmedizin, wo es gilt, möglichst früh Erfahrungen und Kompetenz aufzubauen. Demgegenüber steht er der Diskussion in Österreich, dass dies eine Form der Breitenversorgung werden könnte, und man so tut, als wäre dies auch in der Peripherie machbar, äußerst kritisch gegenüber. Er sieht Überlegungen, Patientinnen und Patienten am Aufsuchen von Kompetenzzentren zu hindern, als „absolut inakzeptabel und lebensbedrohlich“.
Die Zahl der zur Verfügung stehenden Behandlungsmöglichkeiten in der Immunonkologie ist riesig. „So günstig ist die Situation für Patientinnen und Patienten noch nie gewesen. Allerdings wird es eine gleichmäßige Versorgung im österreichischen Gesundheitssystem niemals geben“, so Greil. Denn je mehr moderne Therapien kommen und je höher der Kostendruck auf Ärztinnen und Ärzte wird, umso weniger kommen solche Therapien zum Einsatz.
Die Zahl der zur Verfügung stehenden Behandlungsmöglichkeiten in der Immunonkologie ist riesig. So günstig ist die Situation für Patientinnen und Patienten noch nie gewesen.
Versorgungssicherheit mit Weitblick gewährleisten
„Der Algorithmus zur Auswahl von Patientinnen und Patienten für eine CAR-T-Behandlung war wohlüberlegt und hat initial sicher große Hilfe geleistet“, schilderte Univ.-Prof. Dr. Nina Worel von der MedUni Wien. Wichtig sei, dass von den zuweisenden Zentren alle Patientinnen und Patienten vor allem rechtzeitig an einem CAR-T-Zell-Zentrum vorgestellt werden. Denn je später dies erfolgt, umso schlechter sei der Outcome. Da die Anzahl an Behand- lungsfällen die Kapazitäten der bisherigen CAR-T-Zell-Zentren überstiegen hat, wurde in Niederösterreich ein weiteres Zentrum aufgebaut, um Patientinnen und Patienten weiterhin zeitgerecht und adäquat versorgen zu können. Hon. Prof. (FH) Dr. Bernhard Rupp, MBA von der Kammer für Arbeiter und Angestellte für Niederösterreich verwies in diesem Zusammenhang auf die nach wie vor ungelöste Frage der inländischen Gastpatientinnen und -patienten. Denn es gibt noch immer nicht in jedem Bundesland ein CAR-T-Zentrum. Auch, dass man für Versorgung mit innovativen Therapien in Österreich auf klinische Studien angewiesen sei, sieht er kritisch und konstatierte: „Unser Krankenhaussystem ist auf innovative teure Therapien nur bedingt vorbereitet.“ Aus Sicht der Krankenhausträgergesellschaften stand bei Einführung der CAR-T-Zell-Therapie die Befürchtung im Raum, dass die Therapiekosten die Budgets überfordern könnten. „Heute kann man retrospektiv sagen, dass das im Endeffekt keine Rolle spielte“, schilderte Mag. Dr. Edgar Starz, Einkaufsleiter der Steiermärkische Krankenanstaltengesellschaft.
Aus pharmazeutischer Sicht stellt die CAR-T- Zell-Behandlung in Österreich eine rechtliche Herausforderung dar. „Spanien hingegen hat sehr klare Regelungen entwickelt, die den pharmazeutischen Prozess von der Zell-Rohstoffgewinnung bis zum fertigen CAR-T-Medikament abbildet“, berichtete Mag. Gunda Gittler, Leiterin der Apotheke der Barmherzigen Brüder in Linz und PRAEVENIRE Vorstandsmitglied. Relativ früh, schon nach der Zulassung der ersten beiden CAR-T-Produkte in Österreich, startete die Diskussion der Eigenproduktion, schilderte DI Dr. Christa Wirthumer-Hoche, ehemalige Leiterin der AGES-Medizinmarktaufsicht, die sich zum damaligen Zeitpunkt gegen eine solche ausgesprochen hat. „Wenn man die Wahl zwischen Arzneispezialität der Pharmaindustrie und einem Eigenprodukt hat, sollte auf das Fertigprodukt und nur in Notsituationen auf eine Eigenproduktion gesetzt werden“, schilderte sie. Denn gerade bei den Advanced Therapy Medicinal Products (ATMPs) sei die Zulassung sowohl für die Produktion als auch für die Produkte sehr komplex und nehme einige Zeit in Anspruch. Es sei ihr aber bewusst, dass man gerade in Zeiten, in denen eine Änderung der Gesetzgebung diskutiert wird, auch etwas in Hinblick auf die Hospital-Exemptions bei den ATMPs tun müsse. „Auch bei der dezentralen Produktion wird sich etwas ändern, da müssen wir flexibler werden“, so Wirthumer-Hoche.
Den ethischen Aspekt der Behandlung mit innovativen, aber zugleich kostenintensiven Therapieoptionen brachte Josef Zellhofer, Vorsitzender der ÖGB/ARGE- Fachgruppenvereinigung für Gesundheits- und Sozialberufe ein: „Man muss einen Spagat zwischen Ethik und ökonomischer Rechnung schaffen.“ Bezüglich der aufgeworfenen Frage, wo idealerweise eine CAR-T-Therapie durchzuführen ist, im ambulanten oder stationären Bereich, mahnte er, dass man dies noch gar nicht abschätzen kann. „Wir haben ein Problem im Bereich der Pflege, welche ebenfalls immer spezialisierter wird, wodurch in der Hämatologie und in anderen Bereichen das Personal ausgehen wird“, so Zellhofer. Zudem hätten Tageskliniken das gleiche Problem. Auch Dr. Thomas Czypionka vom Institut für Höhere Studien sieht die Onkologie aufgrund der Erfah- rungen aus Studien, die das IHS durchgeführt hat, als Sonderfall. „Die Diagnose und Behandlung gehört zentralisiert, weil sie sehr spezifisch ist, und die Entwicklung rasch voranschreitet“, so Czypionka. Erst müsse man lernen, neue Therapien anzuwenden, entsprechend Ärztinnen und Ärzte ausbilden und erst dann könne man über Versorgungsstufen nachdenken. Aus Sicht der Patientenorientierung wäre es wichtig, wenn Betroffene in die ökonomischen Entscheidungen miteinbezogen werden, regte Mag. (FH) Sabine Röhrenbacher, Geschäftsführerin des Bundesverbandes Selbsthilfe Österreich (BVSHOE). Auch müssen aus ihrer Sicht Studien breiter ausgerollt und bekannter gemacht werden.
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